微反應(yīng)器技術(shù)之我見：從工藝開發(fā)到工業(yè)化應(yīng)用

2020年3月24日，上海惠和化德生物科技有限公司總經(jīng)理馬兵博士在線上分享了《微反應(yīng)器技術(shù)之我見—從工藝開發(fā)到工業(yè)化應(yīng)用》的專題報告。本文是根據(jù)馬博士報告主要內(nèi)容整理而成。

該報告的圍繞著微反應(yīng)器技術(shù)的生態(tài)圈，包括硬件、應(yīng)用和研究、企業(yè)、政府部門四個部分層層展開，并通過惠和化德生物科技的案例進(jìn)一步闡述了從研發(fā)到工業(yè)化的完整過程。

首先，馬博士分享了自己對微反應(yīng)器技術(shù)生態(tài)圈的看法。

1、微反應(yīng)器技術(shù)的硬件設(shè)備

硬件部分包括微反應(yīng)器設(shè)備和配套設(shè)備。微反應(yīng)器設(shè)備從材質(zhì)的角度可分為金屬材質(zhì)和非金屬材質(zhì)，從通道設(shè)計的角度可分為簡單通道和復(fù)雜通道。怎么樣去評價一款微反應(yīng)器？主要從以下四個方面：1）傳質(zhì)性能。傳質(zhì)性能受到通道結(jié)構(gòu)的設(shè)計、流速范圍、停留時間分布、壓力降等等因素影響。2）傳熱性能。微反應(yīng)器是一種換熱能力超強(qiáng)的技術(shù)裝備，其換熱能力受流速、溫差、材質(zhì)、換熱介質(zhì)等因素影響。3）放大的設(shè)計，實驗室研發(fā)型微反應(yīng)器到工業(yè)化微反應(yīng)器應(yīng)當(dāng)保持比較好的傳質(zhì)、傳熱、停留時間一致性。4）材質(zhì)和加工，設(shè)備的耐腐蝕性、密封性、耐壓性、死體積應(yīng)當(dāng)與具體的工況相匹配。

配套設(shè)備對于要實現(xiàn)工業(yè)化用途來講同樣重要。微反應(yīng)器配套包括進(jìn)料泵、傳感器、閥門、在線監(jiān)測裝置、控制系統(tǒng)及管件閥門等。其中，動部件的壽命、耐腐蝕性、管道的設(shè)計等等都需要認(rèn)真考量。

2、微反應(yīng)器的應(yīng)用研究

馬博士認(rèn)為，微反應(yīng)器發(fā)展研究到現(xiàn)在進(jìn)入了第四個階段。第一階段，上世紀(jì)在九十年代，大家開始設(shè)計和制造微反的一些器件，并用它去嘗試一些常規(guī)的化學(xué)反應(yīng)；第二階段，微反應(yīng)器已經(jīng)相對成熟，商業(yè)化反應(yīng)器比如康寧，開始投放市場，反應(yīng)和工藝的研究比較火熱；第三階段，以MIT為代表，開始做反應(yīng)器系統(tǒng)化的集成，包括前端、后端、在線的處理等；第四階段，人工智能。當(dāng)然，走到第四階段離不開第一階段的工作，離不開第二階段的研究，更離不開第三階段的經(jīng)驗和教訓(xùn)。并且，這幾個階段并不是完全迭代，中間會有相互交叉。

3、微反應(yīng)的企業(yè)應(yīng)用

馬博士介紹，盡管目前企業(yè)工藝研發(fā)在向工業(yè)化的轉(zhuǎn)移的過程中成功率并不是特別高，但是微反應(yīng)器的工業(yè)化應(yīng)用仍然是“初戰(zhàn)告捷”。目前，已經(jīng)有多套工業(yè)化微反應(yīng)器裝置正在運行，比如西安萬德硝酸異辛酯裝置，清華大學(xué)和浙江信匯的溴化丁基橡膠裝置，拜耳和東湖高科的乙烯利裝置，康寧和某醫(yī)藥公司的維生素中間體裝置，沈氏和揚農(nóng)的吡蟲啉中間體裝置，豪邁和科邁的橡膠助劑裝置，惠和化德的噻氟酰胺、吡唑醚菌酯、吡氟酰草胺中間體的微反裝置。

4、政府和相關(guān)部門態(tài)度

2017年，當(dāng)時的國家安監(jiān)總局頒發(fā)關(guān)于加強(qiáng)精細(xì)化工反應(yīng)安全風(fēng)險評估工作的指導(dǎo)意見，意見指出：“對于反應(yīng)工藝危險度為4級和5級的工藝過程，尤其是風(fēng)險高但必須實施產(chǎn)業(yè)化的項目，要努力優(yōu)先開展工藝優(yōu)化或改變工藝方法降低風(fēng)險，例如通過微反應(yīng)、連續(xù)流完成反應(yīng)。”到了2018年，杭州灣上虞經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)安全生產(chǎn)工作實施意見指出：“對使用硝化、加氫、氟化、氯化等重點監(jiān)管工藝且反應(yīng)危險度等級在2級及以上的老項目，強(qiáng)勢推行微通道反應(yīng)等新工藝、新技術(shù)和加強(qiáng)自動化改造。”這也從側(cè)面反映出地方政府早已是求之不得、迫切不已。正是因為這樣的支持力度，才讓紹興成為我國微反應(yīng)器技術(shù)產(chǎn)業(yè)化落地最領(lǐng)先的城市。據(jù)馬博士介紹，目前有三套萬噸級工業(yè)化裝置在紹興正常生產(chǎn)。這是地方政府對微反應(yīng)器技術(shù)的支持帶來的結(jié)果。當(dāng)然，微反應(yīng)器也有很多政策上的問題。比如，微反應(yīng)器到底是不是壓力容器？對于首次工藝上工業(yè)化，要不要去做、怎么去做安全可靠性論證？連續(xù)工藝來去做API的GMP生產(chǎn)，到底怎么去做？目前，F(xiàn)DA和CFDA都沒有用明確的指導(dǎo)。所以，這個行業(yè)不僅需要主管部門的態(tài)度，也需要從業(yè)人員發(fā)出聲音，提出切實可行的建議。

2019年10月底，第四屆中國國際化工過程安全研討會在蘇州召開。馬博士作為微反應(yīng)器行業(yè)代表在國家應(yīng)急管理部孫華山副部長召集的化工安全座談會上發(fā)表了三點看法：第一，對微反應(yīng)器要有一個客觀的認(rèn)識，微反應(yīng)器不是“神器”，更不是“噱頭”。第二，微反應(yīng)器的應(yīng)用尤其是工業(yè)化的應(yīng)用有困局，政策不細(xì)、相互矛盾，讓大家使用起來無所適從。第三，政府大家對微反應(yīng)器要有一個開放的態(tài)度，同時也需要對微反應(yīng)器進(jìn)行科學(xué)的管理。

隨后，馬博士通過惠和化德生物科技的案例進(jìn)一步闡述了從研發(fā)到工業(yè)化的完整過程。

1、上海惠和化德生物科技有限公司

馬博士認(rèn)為，微反應(yīng)器生產(chǎn)廠商和下游精細(xì)化學(xué)品生產(chǎn)之間是脫節(jié)的。為解決這種現(xiàn)狀，馬博士于2015年7月在上海張江高科創(chuàng)立上海惠和化德生物科技有限公司，當(dāng)時是全國首家專注于使用微反應(yīng)器做技術(shù)開發(fā)的公司。隨著業(yè)務(wù)的發(fā)展，惠和化德于2019年在上海化學(xué)工業(yè)區(qū)新建2000m2實驗室和辦公區(qū)，并于2019年10月全部搬遷至新基地。惠和化德上海本部實驗室配備十余臺各種類型微反應(yīng)器，并與梅特勒托利多公司共建化學(xué)過程聯(lián)合實驗室，與上海化工研究院和沈陽化工研究院共建過程安全聯(lián)合體，與南京大學(xué)淮安高新技術(shù)研究院共建特殊反應(yīng)實驗室。馬博士介紹，惠和化德的定位是專注做微反應(yīng)器工藝開發(fā)，為客戶提供的“一站式”的解決方案，包括微反應(yīng)器工藝研發(fā)、工業(yè)化的系統(tǒng)集成到工業(yè)化交鑰匙的全流程的技術(shù)服務(wù)。

2、怎么判斷微反應(yīng)器的適用性呢？

第一，物料的流動性。不能說反應(yīng)體系有固體或者黏度比較大的體系一定不適合微反應(yīng)器，但是一定要小心謹(jǐn)慎；第二，反應(yīng)本身是不是受傳質(zhì)控制。一般來講，液-液非均相反應(yīng)、氣-液非均相反應(yīng)、氣-液-固三相催化反應(yīng)、需要劇烈攪拌或者存在放大效應(yīng)的體系受傳質(zhì)控制，這些體系往往比較適合用微反應(yīng)器；第三，反應(yīng)體系是否受傳熱的限制。如果反應(yīng)體系的溫度很低、反應(yīng)過程需要滴加、放熱劇烈反應(yīng)、稀釋反應(yīng)體系，由于傳統(tǒng)反應(yīng)釜傳熱面積的限制往往存在傳熱限制，這類反應(yīng)在微反應(yīng)器上實現(xiàn)的可能性會比較大；第四，快速反應(yīng)和中速的反應(yīng)在微反應(yīng)器中有可能性，但是，動力學(xué)比較慢的反應(yīng)可能不是特別適合微反應(yīng)器。研究表明，微反應(yīng)器適用于精細(xì)化工行業(yè)里面的20%的反應(yīng)，這20%對于解決18類重點監(jiān)管的危險工藝來說比例相當(dāng)高。這就是微反應(yīng)器的意義。

2、基于微反應(yīng)器的HYBRID工藝

馬博士認(rèn)為，反應(yīng)過程中有傳質(zhì)的速率，也有本征動力學(xué)速率。除了零級反應(yīng)，其余反應(yīng)的反應(yīng)速率受濃度控制。剛開始時物料濃度高，反應(yīng)的速度快，放熱非常劇烈，這時需要用微反應(yīng)器去解決它劇烈反應(yīng)和放熱的問題。但是，后期原料濃度低，反應(yīng)速度慢，這時就需要進(jìn)行升溫、熟化。這是一對矛盾，對微反應(yīng)器的使用來說也是矛盾。所以，我們可以用微反應(yīng)器解決反應(yīng)過程中的最劇烈的前半段，后半段可以用其他反應(yīng)設(shè)備解決，這就是馬博士基于微反應(yīng)器的Hybrid工藝和思路。

馬博士提醒大家，實驗室開發(fā)工藝目的是去做工業(yè)化放大的，過程中有個“雙向融合”的理念。什么是“雙向融合”？第一，要讓開發(fā)的工藝有足夠的彈性去適應(yīng)設(shè)備；第二，設(shè)備也要有足夠的設(shè)計彈性來適應(yīng)工藝。工藝和裝置，這是馬博士團(tuán)隊在研發(fā)的時候就要考慮的問題。

3、以終為始項目開發(fā)思路

馬博士介紹，他們的項目開發(fā)思路叫“以終為始”。何為“以終為始”？在評估項目時候一般要回答三個問題：第一，技術(shù)評估，微反應(yīng)器到底能不能實現(xiàn)這個反應(yīng)；第二，財務(wù)評估，客戶要投多少錢，投資回報期多長；第三，時間評估，需要多長時間能把工藝做好、裝置做成。馬博士在項目初期就會告訴客戶這三個問題的答案。整個項目的執(zhí)行階段，馬博士團(tuán)隊就圍繞著剛開始設(shè)定的目標(biāo)界限，一步一步的去推進(jìn)。

4、反應(yīng)工藝開發(fā)

馬博士分享了他們做工藝開發(fā)的幾個案例，包括硝化、氯化、重氮化、過氧化。

第一，硝化反應(yīng)。硝化反應(yīng)一般有三大類：1）烷基的硝化，比如硝基丙烷；2）活潑基團(tuán)的硝化，比如羥基、氨基、肼的硝化；3）芳香環(huán)的硝化，這是精細(xì)化工里面遇到最多的、最有代表性意義的硝化。芳環(huán)上的硝化反應(yīng)，通常要考慮硝化底物的活性，也要考慮硝酸濃度、硫酸濃度、混酸比例、催化劑、反應(yīng)溫度等。那么，如何判斷一個芳環(huán)化合物能不能用微反應(yīng)器做硝化？馬博士團(tuán)隊經(jīng)過大量研究，提出一個硝化底物的消化活性指數(shù)（NAI）。 NAI指數(shù)越高，底物的反應(yīng)活性越低。當(dāng)NAI指數(shù)大于2.76的時候，底物活性太低，微反應(yīng)器中實現(xiàn)硝化的可能性比較低。對于這種體系，如果非要用微反應(yīng)器實現(xiàn)，也有其他一些方式解決連續(xù)生產(chǎn)問題，只是需要付出更高的代價。

第二，重氮化反應(yīng)。馬博士分享了兩個案例。1）對氯苯肼的連續(xù)合成。對氯苯肼是殺菌劑吡唑醚菌酯的重要前體，通過比較復(fù)雜的系統(tǒng)裝置實現(xiàn)了三步連續(xù)合成，已經(jīng)中試完畢。2）某農(nóng)藥中間體。反應(yīng)分為重氮化、取代兩個步驟。馬博士團(tuán)隊歷時一年完成了實驗室工藝開發(fā)、工業(yè)裝置集成、工業(yè)化開車，實驗室收率從80%提高至 95%，工業(yè)化收率穩(wěn)定在92%，為客戶帶來了極大的收益。

第三，氯化反應(yīng)。馬博士分享了兩個案例。1）某農(nóng)藥中間體，氯化試劑可以使用磺酰氯，馬博士團(tuán)隊使用氯氣開發(fā)了微反工藝，可以達(dá)到97%的含量，不需要進(jìn)行精餾。該項目已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化。2）某農(nóng)藥中間體，這是用氯化氫和雙氧水的氧氯化反應(yīng)，收率有了小幅度的提高，但是解決了反應(yīng)器堵塞問題、反應(yīng)器結(jié)焦問題、反應(yīng)濃度低、產(chǎn)能低的問題。這個項目工藝包已經(jīng)全部完成，有望在2020年實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

第三，過氧化反應(yīng)。有機(jī)過氧化物是聚合物領(lǐng)域非常重要的引發(fā)劑。馬博士團(tuán)隊在有機(jī)過氧化物領(lǐng)域做了很多研究，并且對專利進(jìn)行了布局，包括中國專利和PTC專利。馬博士舉例，通過工藝優(yōu)化，某個過氧化物實現(xiàn)了連續(xù)的多步反應(yīng)、連續(xù)分離、連續(xù)后處理，實現(xiàn)了工藝的全連續(xù)。最終的生產(chǎn)成本、生產(chǎn)效率、產(chǎn)品的質(zhì)量都得到了提升。

5、選擇性控制是個難點！

馬博士再次提醒大家，微反應(yīng)器不是“神器”，不是什么反應(yīng)進(jìn)了微反應(yīng)器都有很好的結(jié)果，其中選擇性的控制往往是個難點。有兩個原因：第一，同樣的原料在不同的溫度就對應(yīng)不同的活化能，有的生成產(chǎn)物，有的生成副產(chǎn)物，溫度的控制要求就比較嚴(yán)格；第二，有些反應(yīng)生成中間體以后會進(jìn)一步的反應(yīng)得到副產(chǎn)品，即連續(xù)反應(yīng)導(dǎo)致選擇性難以控制。在兩個難點在工藝開發(fā)中經(jīng)常出現(xiàn)，但是微反應(yīng)器也是矛盾的復(fù)合體。首先微反應(yīng)器是平推流反應(yīng)器，沒有返混，可以解決產(chǎn)物濃度累積的問題，可以幫助改善選擇性。但是微反應(yīng)器也是條件強(qiáng)化的設(shè)備。一般來說，微反應(yīng)器里傳質(zhì)強(qiáng)度及操作溫度比反應(yīng)釜高很多，對選擇性可能帶來負(fù)面的影響。馬博士舉了兩個例子：第一，羰基加氫得到羥基，隨著溫度的升高，羥基又會脫水的形成雙鍵，雙鍵又會被進(jìn)一步的加氫，出現(xiàn)一系列附產(chǎn)物；第二，溴化反應(yīng)中一溴產(chǎn)品到二溴副產(chǎn)品中間的選擇性的控制，除溫度外，一溴產(chǎn)品的濃度也是一個關(guān)鍵因素。

6、工業(yè)化案例分享

最后，馬博士與大家分享了一個工業(yè)化案例。該項目的釜式工藝存在的問題有：生產(chǎn)工藝涉及高危工藝，項目審批有難度；傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝反應(yīng)釜非常多，占地面積非常大；設(shè)備腐蝕很嚴(yán)重，更換頻繁，帶來生產(chǎn)成本的提高；生產(chǎn)效率低；收率低、三廢多，安全環(huán)保壓力大等等。

馬博士介紹，該項目Hybrid的工藝包開發(fā)周期為3個月。工業(yè)化之前，馬博士團(tuán)隊做了針對通量優(yōu)化的Hybrid方案，也做了工藝驗證性實驗。最終，產(chǎn)品收率提高了15%。工業(yè)化裝置集成階段周期為5個月。在這期間，要控制裝置放大效應(yīng)，要通過串聯(lián)和并聯(lián)的組合調(diào)整系統(tǒng)的壓力降，材質(zhì)的耐腐蝕性驗證等等。最終，從投資上說，這套設(shè)備的最終造價僅僅比馬博士第一天給它的預(yù)估值高了10%！最終，工業(yè)化生產(chǎn)獲得了圓滿成功。

來比較一下客戶自己提供的工業(yè)化的數(shù)據(jù)：持液體積減少96.5%以上、反應(yīng)時間縮短至10min以內(nèi)、收率提高12%以上。此外，還有安全環(huán)保、工藝穩(wěn)定、人工節(jié)省、三廢減少等優(yōu)勢，產(chǎn)生了明顯的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。

最后，馬博士總結(jié)了自己對微反應(yīng)器技術(shù)的未來暢想。

1、如何看待微反應(yīng)器的未來？

對于這個問題，馬博士分享了兩句話：第一，星星之火，可以燎原。這是指我們對微反應(yīng)器技術(shù)要有信心；第二，講論持久戰(zhàn)。微反應(yīng)器技術(shù)的發(fā)展和微反應(yīng)器在業(yè)界的推廣和發(fā)展不會是一種爆炸式的發(fā)展，對于這種新技術(shù)，我們需要有足夠的耐心，扎扎實實的去推進(jìn)。

2、玩轉(zhuǎn)微反應(yīng)器的“化學(xué)極客”

馬博士公司的slogan叫：我們是玩轉(zhuǎn)微反應(yīng)器的“化學(xué)極客”。確實，他們在工藝研發(fā)、設(shè)備設(shè)計和工業(yè)化實施的過程中時刻以“極客”的要求做好每個細(xì)節(jié)，這是對待微反應(yīng)器技術(shù)、對待高危工藝應(yīng)該有的態(tài)度。