2021年3月3日晚，上海惠和化德生物科技有限公司馬兵博士視頻直播，闡述對微通道反應(yīng)器技術(shù)的理解，并通過相關(guān)案例說明Hybrid連續(xù)工藝開發(fā)思路。以下內(nèi)容根據(jù)馬兵博士演講內(nèi)容整理。

一、關(guān)于演講題目的分析

微通道是什么？什么叫超通量？ hybrid工藝又是什么呢？

微通道、微反應(yīng)，這些是微通道反應(yīng)器技術(shù)的簡稱。超通量，是指超越了常規(guī)的微通道反應(yīng)器的通量，也就是通量大的意思。Hybrid工藝，就是“惠和化德極客們以微通道反應(yīng)器為基礎(chǔ)，集合管道式反應(yīng)器、CSTR反應(yīng)器、釜式反應(yīng)器等設(shè)備所開發(fā)的連續(xù)式反應(yīng)工藝，稱為hybrid工藝”。

圖1 hybrid工藝的定義

做hybrid的目的是什么？第一個要解決反應(yīng)的問題，第二個要解決通量的問題。Hybrid工藝需要整合固化到硬件裝備上，而這個硬件裝備就叫做”hybrid裝備”。

二、關(guān)于微反應(yīng)與管式反應(yīng)

目前有較多關(guān)于微通道反應(yīng)器和管道式反應(yīng)器的研究。從定性的角度來分析，例如通道尺寸、混合效果、換熱能力、流體壓降、放大效應(yīng)、停留時間，還有停留時間分布、設(shè)備通量等等。通過圖2的比較可以看到，如果單從參數(shù)上來講，基本上微通道反應(yīng)器完勝管道式反應(yīng)器。也可以理解為，微通道反應(yīng)器就是精細化設(shè)計的一種管道式反應(yīng)器。但是從設(shè)備通量的角度來說，管道式反應(yīng)器的通量是遠遠超出微通道反應(yīng)器的。如果從單位持液體積的價格角度來講，又完全是天壤之別，所以微通道反應(yīng)器有微通道反應(yīng)器的優(yōu)勢，管道式反應(yīng)器也有管道式反應(yīng)器的作用。

圖2 微反應(yīng)器和管式反應(yīng)器的比較

管道式反應(yīng)器有兩個應(yīng)用的領(lǐng)域。一個就是目前實驗室里在用的，尤其在藥物研發(fā)的領(lǐng)域里面，比如說現(xiàn)在的CDMO領(lǐng)域，有很多企業(yè)實際上大部分用的是這種微管道式的反應(yīng)器，尺寸通常是1/16寸、1/8英寸和1/4英寸等。另一個就是在精細化工領(lǐng)域里面，管道式反應(yīng)器往往采用更大的管徑、更多的列管等以實現(xiàn)更大的產(chǎn)能。

三、Hybrid工藝案例解析

3.1 hybrid氯化案例1-反應(yīng)時間優(yōu)化

圖3 hybrid氯化案例1-反應(yīng)時間優(yōu)化

第一個例子是hybrid氯化，就是把微通道反應(yīng)器和反應(yīng)釜進行串聯(lián)，實際上這是一種反應(yīng)時間的妥協(xié)和優(yōu)化。具體反應(yīng)是對三氟乙酰乙酸乙酯的氯化，工藝目標(biāo)是：控制原料小于2%，主產(chǎn)品大于94%，二氯小于3%，年產(chǎn)能預(yù)計在600噸/年。

圖4 hybrid氯化案例

圖4是一套氯氣進料系統(tǒng)，并呈現(xiàn)了工藝優(yōu)化的一些數(shù)據(jù)。要想加快反應(yīng)速度，除了加強傳質(zhì)以外，更重要的是溫度的調(diào)控。從溫度的變化的趨勢里面可以看到，雜質(zhì)的生成對溫度應(yīng)是非常敏感的。同時，氣氯的進料優(yōu)于液氯，因為液氯的反應(yīng)往往太過劇烈。其他一系列的條件優(yōu)化效果均不明顯。對于該氯化反應(yīng)，要么轉(zhuǎn)化率不夠，要么雜質(zhì)超標(biāo)。二氯的生成速度受一氯濃度的影響。假如說二氯生成是一個二級反應(yīng)，或者準二級反應(yīng)，那一氯的a指數(shù)應(yīng)該是要大于b的，也就是說當(dāng)一氯大到一定濃度的時候，必須要對反應(yīng)嚴格控制低溫，同時延長反應(yīng)時間。

圖5 項目工業(yè)化現(xiàn)場

基于此，一個簡單的工業(yè)化設(shè)計就是在反應(yīng)器的后面加了一只保溫釜，在釜里可控制一定的低溫。也不需要往釜里面去通任何的氯氣，因為在微通道反應(yīng)器的時候，已經(jīng)給了足夠當(dāng)量的氯氣。只不過要把微通道反應(yīng)器的溫度控制得較低，多余的氯氣就溶解在反應(yīng)體系里面，然后到了反應(yīng)釜內(nèi)料液收集滿的時候，自然而然的后面的氯化反應(yīng)就結(jié)束了。這種hybrid工藝采用了微通道反應(yīng)器和釜式反應(yīng)器。這個項目采用了6個微通道反應(yīng)器模塊，限定微反應(yīng)器內(nèi)轉(zhuǎn)化率是85%，最大年通量最終可達600噸。氯氣采用氣氯進料，控制的非常精準，產(chǎn)品的質(zhì)量完全達標(biāo)。還實現(xiàn)了自動化生產(chǎn)，質(zhì)量也很穩(wěn)定，開一次和停一次，30分鐘就可以完成。這就是一個微通道和反應(yīng)釜的Hybrid整合思路。

3.2 hybrid氯化案例2-熱點控制

第二個案例也是氯化，通過這個案例講解了在工藝開發(fā)過程中很重要的一個難點，就是熱點的控制。這個項目要求一定要用氣氯進料，選擇性大于95%，特征雜質(zhì)小于0.5%，同時還要求體系的濃度越高越好，這樣它的后處理的壓力比較小。并要求單臺微通道反應(yīng)器一年的產(chǎn)能不能小于1000噸，且單臺系統(tǒng)的性價比要高。

圖6 熱點控制

圖6解釋了什么叫做熱點。圖中紅色曲線的兩個峰值，代表著反應(yīng)物料在進入微反應(yīng)器瞬間其溫度快速升高，它和換熱層之間的溫差實際上是非常大的。反應(yīng)瞬間結(jié)束后，再通過微反應(yīng)器慢慢降溫。微通道反應(yīng)器里快速反應(yīng)的熱量流、溫度流，就是這么一個過程。那么對熱點控制的策略是什么？第一個是稀釋原料，50%的濃度其熱點溫度會很高，如果把它降到30% 或20%，溫度可能會降低。第二個就是要想辦法降低原料溶液的溫度，讓它們在接觸之前，物料本身的溫度就較低。第三個，可以采用分股進料的方式來控制熱點。當(dāng)然反應(yīng)器也應(yīng)該要具有超快的換熱能力，否則反應(yīng)物料可能會在熱點的溫度下保持很長的時間。該氯化反應(yīng)，最終測出來它第一個熱點的溫度在 65℃，第二個熱點的溫度達到了55℃，這時候?qū)嵊涂刂频臏囟仍?℃甚至在0℃以下。所以對于這種快速反應(yīng)，反應(yīng)側(cè)和換熱側(cè)的溫差實際上非常大。做反應(yīng)的工藝優(yōu)化，就要兼顧各個方面，要考慮濃度、溫度、選擇性、通量，還要考慮項目的投資預(yù)算。

經(jīng)過綜合因素的考量以后，最終微通道反應(yīng)器工業(yè)化設(shè)計的方案是這樣的：把氯氣分成了兩股進料，原料進了一股。第一段用了微通道反應(yīng)器，中間加了一段管道式的換熱器，溫度降下來以后，再進入到第二段微通道反應(yīng)器里。反應(yīng)完成以后，再用管道式反應(yīng)器進一步把反應(yīng)體系的溫度降下來。最終整臺反應(yīng)器的設(shè)計通量達到了5000噸/年，產(chǎn)能可達到1000噸/年，而計算下來整體反應(yīng)器的壓力降為8公斤。像這樣的一個通量和產(chǎn)能，如果單單采用微通道反應(yīng)器，實際上也是可以實現(xiàn)的，但是整體的壓力降就會升高很多。而設(shè)備的產(chǎn)能也會受到比較大的負面影響，就達不到所希望的超通量效果。  

圖7 微反應(yīng)器和管式反應(yīng)器

3.3 Hybrid硝化案例1-通量優(yōu)化

這個例子的核心詞是通量優(yōu)化。在該硝化的研究當(dāng)中，充分地考慮了微反應(yīng)器的串聯(lián)和并聯(lián)，圖9可以幫助大家更好的去理解超通量：“串聯(lián)和并聯(lián)”。對于三個模塊的微通道反應(yīng)器，既可以串聯(lián)，物料從第一個模塊，到第二個模塊，再到第三個模塊。做一個簡單的計算：停留時間是8.5 ml乘上3，然后除上180 ml每分鐘再乘上60，最后得出來的就是8.5秒。硝化體系中酸的粘度和密度是比較大的。在這樣流速的情況下，用串聯(lián)的方式來做，反應(yīng)能夠承受的壓力降是20公斤。那么有沒有可能用并聯(lián)的方式來去做呢？來看一下，用并聯(lián)的方式來做，若保證同樣的停留時間，每一個模塊持液體積8.5 ml，那么每一個模塊的流速是60 ml，得到的停留時間仍然是8.5秒，而壓力降只有3公斤，遠遠低于設(shè)計的壓力。當(dāng)然，此時需要在并聯(lián)的三個反應(yīng)器的前端安裝了一個混合器，可以使物料均勻地被分散到三個反應(yīng)器模塊里。

圖8 反應(yīng)器的串聯(lián)與并聯(lián)

串聯(lián)和并聯(lián)各自的優(yōu)勢是什么？首先串聯(lián)是混合最優(yōu)、最穩(wěn)定的一個體系。物料從前到后摩爾配比除了反應(yīng)掉的以外，不會發(fā)生任何變化，這中間沒有任何的分散和聚集。串聯(lián)的換熱功率和壓力降之間關(guān)系的研究也比較多。例如對于康寧反應(yīng)器來講，在其壓力降承受的范圍之內(nèi)，其換熱功率基本都能滿足反應(yīng)放熱功率，通常情況下串聯(lián)是工程放大的優(yōu)選方案。并聯(lián)唯一的優(yōu)勢，是壓力降可以減小。但并聯(lián)也有很多要額外考慮的問題。第一個，比如說把三個模塊的流速除以3，其流速對于單個模塊來說是比較低的。而傳質(zhì)、混合的效果和流速有直接的關(guān)系，所以要保證在乘上1/3了以后，這個流速仍然能夠達到比較好的混合和傳質(zhì)，要保證單個模塊下低流速的混合效果。第二，之所以要把這個模塊并聯(lián)起來，是為了提高流速，流速提高了以后，反應(yīng)的放熱功率就變大了，要保證整個反應(yīng)器的換熱功率是足夠的，否則反應(yīng)器不能夠及時把熱量帶走，那這個設(shè)計就不合理。第三，這種反應(yīng)體系里面的摩爾配比一定不能敏感。第四，體系一定要容易實現(xiàn)均勻的混合。

通過這種串聯(lián)改并聯(lián)、串聯(lián)結(jié)合并聯(lián)的方式，已經(jīng)把單臺微反應(yīng)器的年通量做到了2萬噸，遠遠超出了微反應(yīng)器的常規(guī)設(shè)計通量，這就是超通量。

3.4 hybrid水解-反應(yīng)與通量優(yōu)化

下面講一個叫hybrid水解的方案。工業(yè)化裝置的設(shè)計圖里面涉及到了三個不同的工段，一共有4個物料要進到反應(yīng)器里面去。對于第一段反應(yīng)，實際上是物料1和物料2的一個互溶體系，放熱量比較小，可以利用混合器來解決這種情況。第二段反應(yīng)放熱劇烈，摩爾配比要非常精準，反應(yīng)速度很快，所以這里存在熱點。于是選擇串聯(lián)這種方式，用三個微通道模塊的串聯(lián)去實現(xiàn)。到了第三段是整個工藝中最難的一個地方，這里是水解反應(yīng)，通過了反應(yīng)萃取的方式來提高收率。什么叫反應(yīng)萃取？就是用溶劑迅速地把反應(yīng)生成的產(chǎn)品萃出反應(yīng)體系。但混合效果還要適可而止。萃取的目的是為了把產(chǎn)品的有機相和沒有反應(yīng)的原料分開，如果持續(xù)用微通道反應(yīng)器去做反應(yīng)和萃取，到了后段，萃取完的有機相會和沒有反應(yīng)的原料段形成很好的乳化。還是會發(fā)生副反應(yīng)，等于沒有實現(xiàn)萃取效果。

圖9 hybrid水解反應(yīng)

此項目采用微通道反應(yīng)器的三個模塊并聯(lián)，再加上管道式反應(yīng)器實現(xiàn)水解反應(yīng)的萃取。最終，單通道反應(yīng)器做到了每年1.2萬噸的處理量，而壓力降只有14公斤，這就是把反應(yīng)和通量優(yōu)化，整合在了一起。

圖10 微反應(yīng)技術(shù)示范項目

3.5 hybrid重氮化-看似簡單

再講高危工藝里面的另外一類叫做重氮化。像這種重氮化反應(yīng)，它的反應(yīng)速度通常都是比較快的，它的溫度流，就是紅色曲線，如圖13，進入到反應(yīng)器里后會有一個很高的熱點，然后反應(yīng)器再慢慢把溫度帶走。在長時間實驗的過程中發(fā)現(xiàn)一個現(xiàn)象，重氮化過程會產(chǎn)生一定的焦油，不管多低的溫度。在反應(yīng)釜做完了以后，上面都會漂一層紅油。在微反應(yīng)器里面也可能會有這種焦油，但是使用微反應(yīng)器需要相對較長的時間，才能觀察到焦油的情況。

圖11 重氮化反應(yīng)

從圖11中可以看到，玻璃模塊使用之前是干凈透明的，使用以后焦油就粘在上面，清洗以后又變干凈。那從工藝上能不能去避免這個現(xiàn)象？通過調(diào)整反應(yīng)的濃度、溫度、進料摩爾比和分股進料的方式去控制熱點和焦油，做了很多相關(guān)的嘗試，最終的結(jié)果顯示是不可行。整個焦油的形成，其實是一個長時間累積的過程。在實驗室里用8毫升微通道反應(yīng)器去做，3-4個小時可觀測到焦油，但這會導(dǎo)致物料大量的消耗。而采用0.3毫升微通道反應(yīng)器做長時間的穩(wěn)定性實驗是最合適的。對清洗的溶劑也做了相關(guān)的研究，用什么樣的溶劑去清洗？要加多少的量？從三廢環(huán)保的角度怎么去處理溶劑？還有流速和累積到底是什么樣的關(guān)系？最后還研究了微通道反應(yīng)器物料側(cè)的比表面積的相關(guān)性實驗，如圖11。

在0.3毫升微通道反應(yīng)器里，兩個小時就能觀察到1-2公斤的壓力變化，但是在8毫升反應(yīng)器里，3-4個小時都觀察不到這種變化。這是因為當(dāng)反應(yīng)器放大了以后，其比表面積也在變化，0.3毫升反應(yīng)器的比表面積大概可以達到20000 cm2/cm3，8毫升反應(yīng)器大概在4500 cm2/cm3，工業(yè)化的反應(yīng)器大概在1800-2000 cm2/cm3，所以對于體系來講其附著的面實際上是在減小的。經(jīng)過不斷的實驗和測算，這種物料的粘附是一定會存在的，但在工業(yè)化的反應(yīng)器上壓力增長一公斤，時間大概需要三個月左右。所以對正常生產(chǎn)的來說，一般是不會有特別大的影響，而清洗的速度也是非常快的。最后，這臺工業(yè)化反應(yīng)器設(shè)計的年通量達到了1.5萬噸。

3.6 一套Hybrid裝備的誕生

剛才講了hybrid的工藝，接下來給大家看一下圖12由惠和化德設(shè)計制作的這種hybrid裝備。這個車間差不多將近2000 m2，設(shè)計的工業(yè)化反應(yīng)器的制造，出廠檢測都是在這個工廠里面完成。惠和化德一般采用撬裝的方式來提供成套的工業(yè)化系統(tǒng)。整個裝置從設(shè)計、采購到建造的時間一共花了5個月。

圖12 車間hybrid裝備的組裝

四、總結(jié)與展望

如何才能去做好hybrid工藝？首先是裝備要好，如果沒有好的裝備，怎么去研究物質(zhì)？怎么去研究反應(yīng)？怎么去研究過程？ 第二、一定要有足夠的時間去充分地去驗證各種狀況。同時，錢要到位，在實驗室里面花的每一分錢，都會為工業(yè)化省100倍以上。最后就是思路要變， hybrid它不是一個裝備，也不是一個技術(shù)，實際上它是一種思維方式的變化。

下一步惠和化德計劃對典型反應(yīng)的動力學(xué)和熱力學(xué)去開展深入的研究，首當(dāng)其沖的就是硝化反應(yīng)。實際上對于很多硝化反應(yīng)，根本不知道它的活化能是多少，其雜質(zhì)的活化能又是多少，也不知道它的反應(yīng)動力學(xué)常數(shù)到底是多少。第二個方面將會結(jié)合化學(xué)反應(yīng)的過程，研究在微通道反應(yīng)器里面的具體反應(yīng)情況，例如換熱和傳質(zhì)，這些工作做起來都不容易，但必須要做。今天人們把換熱、傳質(zhì)都交給微反應(yīng)器。但是反應(yīng)在微反應(yīng)器里不是按照線性發(fā)生的，根本都不知道這個反應(yīng)流動到1/3的時候是反應(yīng)了多少，釋放出了多少的熱量，或者溫度的變化是什么情況。最后，馬博士和惠和化德將致力于醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)的符合GMP標(biāo)準的連續(xù)工藝開發(fā)。

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