除了默沙東的Molnupiravir、輝瑞的Paxlovid，國內(nèi)投資者關(guān)注的新冠口服藥，大概率還有開拓藥業(yè)的普克魯胺。

今年6月份，開拓藥業(yè)公布的普克魯胺巴西臨床試驗(yàn)結(jié)果可謂驚艷：

與對照組相比，普克魯胺組患者的死亡率降低了77%。在當(dāng)時(shí)，這一治療效果在各類產(chǎn)品中均屬突出，包括中和抗體。

有著良好的巴西臨床數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)，普克魯胺成為了“人民的希望”。

只是，普克魯胺沒能笑到最后。12月27日晚間，開拓藥業(yè)公布了普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者三期臨床試驗(yàn)進(jìn)展，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

在不考慮“其它”因素的情況下，只能說，創(chuàng)新藥研發(fā)有風(fēng)險(xiǎn)。

受到普克魯胺臨床失敗影響，開拓藥業(yè)股價(jià)一度大跌超過80%，創(chuàng)下6.9港元/股的新低，過去一年的漲幅也隨之歸零。

開拓藥業(yè)的真實(shí)價(jià)值，還需新的臨床來證明。但普克魯胺的失敗，于如今的創(chuàng)新藥市場來說，無異于雪上加霜，今年以來創(chuàng)新藥遭遇了不少藥物研發(fā)失利。

不過，在失利背后，我們也能看到中國創(chuàng)新藥正在走出去，到更大的舞臺和更強(qiáng)的對手較量。而這將能讓藥企看清自己。

管理大師德魯克曾說過，“在動(dòng)蕩的時(shí)代，最大的威脅不是動(dòng)蕩本身，而是延續(xù)昨天的邏輯 ”。

藥物研發(fā)也是如此，隨著創(chuàng)新藥內(nèi)卷大潮來襲，不改變的藥企，最終會(huì)被時(shí)代的大浪淘走。只有走出國內(nèi)的舒適圈，才能知道自己和世界的差距在哪里，才能找到更長遠(yuǎn)的發(fā)展之路。

01半路出家的普克魯胺

自從普克魯胺與新冠搭上關(guān)系以來，質(zhì)疑的聲音便從來沒有斷過，“神藥”稱呼更是常伴左右。原因在于，普克魯胺和新冠肺炎“毫無關(guān)系”。微反應(yīng)器

普克魯胺是一種雄激素受體（AR）拮抗劑，可以阻斷雄激素與AR的結(jié)合，目的是治療前列腺癌。

作為一款me too產(chǎn)品，普克魯胺在前列腺癌治療領(lǐng)域前景已經(jīng)不大。2020年9月，開拓藥業(yè)公布的Ⅲ期數(shù)據(jù)顯示，普克魯胺治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的結(jié)果不能讓人滿意。彼時(shí)的普克魯胺，幾近夭折。

略微魔幻的是，在前列腺癌受挫的普克魯胺，卻搭上了新冠的順風(fēng)車。微反應(yīng)器

疫情爆發(fā)后，開拓藥業(yè)與蘇州大學(xué)的研究者在討論中覺察到一個(gè)很有意思的現(xiàn)象，新冠患者種男性居多且發(fā)病相對較重，女性發(fā)病少且癥狀較輕，而且小朋友患病較少。

因?yàn)檫@一現(xiàn)象，開拓藥業(yè)大膽猜想，雄激素水平與新冠疾病進(jìn)展之間可能存在某種聯(lián)系。

同時(shí)在國外也有類似的發(fā)現(xiàn)。2020年6月，美國的Andy Goren博士發(fā)表了有關(guān)雄激素性脫發(fā)與新冠發(fā)病機(jī)理具有潛在關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果。

種種研究都表明，新冠病毒和雄激素受體存在一定的聯(lián)系。隨著新冠病毒致病機(jī)制逐漸清晰，雄激素受體和新冠病毒之間的聯(lián)系也浮出水面。

在前列腺中，當(dāng)雄激素與受體分子結(jié)合時(shí)，細(xì)胞會(huì)增加兩種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，一種是TMPRSS2 膜蛋白，另一種是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2 (ACE2) 受體。而這兩種分子，在新冠病毒感染人體的過程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

要想入侵人體細(xì)胞，首先，新冠病毒的刺突蛋白會(huì)與名為ACE2的細(xì)胞受體結(jié)合。這相當(dāng)于病毒在人體的細(xì)胞表面，找到一個(gè)落腳點(diǎn)。

接著，宿主細(xì)胞內(nèi)部的膜蛋白酶TMPRSS2便會(huì)發(fā)揮其作用，啟動(dòng)病毒外膜與細(xì)胞膜融合的過程，讓病毒真正進(jìn)入健康細(xì)胞內(nèi)。

不難看出，在新冠病毒入侵人體的過程中，細(xì)胞表面的ACE2與TMPRSS2這兩大選手“功不可沒”。這也意味著，如果我們能夠有效抑制兩大蛋白的表達(dá)，就有望控制新冠肺炎。

恰好，TMPRSS2的活性由雄激素調(diào)節(jié)。雄激素能夠與TMPRSS2的基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子序列結(jié)合，從而促進(jìn)TMPRSS2的表達(dá)。因此，用抗雄激素療法，可以間接靶向TMPRSS2的轉(zhuǎn)錄，阻止病毒進(jìn)入正常細(xì)胞。

開拓醫(yī)藥的核心產(chǎn)品普克魯胺，正是雄激素受體拮抗劑。普克魯胺可與雄激素受體結(jié)合, 影響睪酮及雙氫睪酮對受體的激活作用，有效降低體內(nèi)雄激素水平。

當(dāng)理論延伸到現(xiàn)實(shí)，也有著不俗的表現(xiàn)。3月11日，開拓藥業(yè)公布了與Applied Biology在巴西進(jìn)行針對重癥患者的初步研究結(jié)果，展現(xiàn)出“驚人”的有效性。

數(shù)據(jù)顯示，普克魯胺能夠?qū)⒒颊叩乃劳雎视?7.6%將至3.7%。另外，接受治療14日后，普克魯胺組89%的患者順利出院，而安慰劑組這一比例為32.8%。初步臨床數(shù)據(jù)表明，普克魯胺的療效頗佳。

優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)使得市場為之亢奮。3月11日至4月底，短短2個(gè)月時(shí)間，開拓藥業(yè)股價(jià)暴漲3倍，上演史詩級造富神話。

醫(yī)學(xué)界對普克魯胺的態(tài)度，與興奮的市場正好相反。

2021年6月22日，普克魯胺在巴西的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其將住院新冠患者的死亡率降低了77%，將患者的平均住院時(shí)間縮短了5天，遠(yuǎn)超過任何其他尚未測試的治療方法。

對于這一結(jié)果，權(quán)威雜志《Science》選擇忽視。《Science》上刊登的一篇文章直言“在醫(yī)學(xué)史上幾乎沒有任何醫(yī)學(xué)干預(yù)措施具有如此大的益處，新冠也不例外”。

而頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》、《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，更是拒絕刊登普克魯胺的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

為什么在優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)面前，醫(yī)學(xué)界卻并不買賬？

首先，從機(jī)制方面，普克魯胺并不能完全令人信服。

根據(jù)Cadegiani 醫(yī)生的報(bào)告，普克魯胺單藥對輕、重癥新冠病人的效果都很好。

這種無論在新冠病程的任何階段都具有顯著效果的結(jié)果，讓人難以置信。因?yàn)椋瑥陌l(fā)病機(jī)制上來說，新冠感染輕、重癥患者所面臨的問題是完全不同的。

具體來看，在新冠感染早期，病毒大量復(fù)制，因此這一階段的主要任務(wù)是抗病毒。例如輝瑞的Paxlovid，獲批的適應(yīng)癥是治療“輕、中度新冠肺炎患者”，這兩個(gè)階段，3CL蛋白酶抑制劑能夠有效阻止病毒的復(fù)制。

而對于新冠感染中后期的重癥患者，所面臨的問題則是免疫風(fēng)暴。在正常情況下，免疫系統(tǒng)只會(huì)殺傷病毒。

免疫風(fēng)暴的發(fā)生則意味著，在和病毒的較量中免疫系統(tǒng)殺紅了眼，無論是病毒還是人體自身細(xì)胞免疫系統(tǒng)通通殺滅，最終對人體造成嚴(yán)重的傷害。

因此這一階段的任務(wù)，是免疫調(diào)控。例如天境生物的plonmarlimab，能夠高效中和GM-CSF（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子），從炎癥細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)通路的上游阻斷免疫系統(tǒng)的過度激活，從而減輕新冠患者的肺部及其它器官損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。

所以，從理論上來講，很難有一個(gè)藥物在新冠疫情的各個(gè)階段都能發(fā)揮作用。

其次，巴西臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)令人質(zhì)疑。

原因在于，試驗(yàn)中對照組死亡人數(shù)過于“夸張”。在安慰劑組中，患者病死率為 49.4%，也就是說，有接近一半的患者病死。

要知道，即便是在印度，新冠肺炎的住院患者死亡率也僅13.72%。巴西臨床對照組超高的死亡率，顯然有點(diǎn)讓人難以置信。

而正是在對照組以一個(gè)不可思議的死亡數(shù)據(jù)對比下，使得普克魯胺的藥效看起來更好。這也避免不了，普克魯胺受到質(zhì)疑。

此外，重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師Pecanha表示，該試驗(yàn)的速度也快得令人懷疑。在不到30天的時(shí)間內(nèi)，在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中招募和監(jiān)測約600名患者令人難以置信。

最后，也是同樣讓人匪夷所思的，同為AR抑制劑，但其他AR抑制劑并未表現(xiàn)出如普克魯胺一樣的優(yōu)秀效果。

《泌尿外科雜志》二月份的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在1779名患有前列腺癌的男性中，雄激素剝奪療法 (ADT) 對他們感染新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)沒有影響。

面對多方質(zhì)疑，開拓藥業(yè)唯一能夠證明自己的，只有臨床數(shù)據(jù)。

03創(chuàng)新藥企的探索精神永續(xù)

看得出來，開拓藥業(yè)也希望證明自己。10月1日，其在美國的臨床中心完成首例患者入組及給藥。

遺憾的是，在治療新冠非住院患者的全球多中心臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn)中，開拓藥業(yè)沒能將優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)延續(xù)下去。

12月27日，開拓藥業(yè)公告稱普克魯胺治療新冠非住院患者的全球多中心臨床試驗(yàn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。次日，開拓藥業(yè)股價(jià)暴跌，截至收盤，跌去70.35%。

雖然開拓藥業(yè)稱計(jì)劃調(diào)整臨床試驗(yàn)方案，公司會(huì)于未來提供該項(xiàng)非住院患者臨床試驗(yàn)的最終數(shù)據(jù)分析結(jié)果，但看起來，開拓藥業(yè)的敗局已定。

對于廣大投資者來說，今年的創(chuàng)新藥寒冬好像格外漫長。從年初的康柏西普停止全球多中心臨床試驗(yàn)，到普那布林臨床失敗，再到普克魯胺失敗。

回顧這一年，失敗好像成了創(chuàng)新藥出海的主旋律，這也讓不少投資者對創(chuàng)新藥心灰意冷。

不過，凡事都有兩面性。雖然失敗案例層出不窮，但我們也要看到好的一面。

藥物研發(fā)本來就是一將功成萬骨枯。越來越多失敗的案例，恰好說明了，我們的創(chuàng)新藥，正在迎來黃金時(shí)代。

隨著創(chuàng)新藥研發(fā)大時(shí)代的到來，未來這種失敗案例將只多不少。但失敗并非沒有意義，從一系列的臨床失敗中，藥企將收獲更多的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。

與此同時(shí)，我們還能看到，國內(nèi)的創(chuàng)新藥企已經(jīng)不再是閉門造車。包括開拓藥業(yè)在的藥企，都在嘗試走出去，以更高的標(biāo)準(zhǔn)要求自己。

開拓藥業(yè)臨床失敗是事實(shí)，是否“神藥”我們也不做探討，但能站在世界舞臺上，與眾多真正的強(qiáng)者一較高下，這份勇氣已是難得。

總而言之，中國創(chuàng)新藥企的創(chuàng)新精神不該被扼殺。研發(fā)失敗的陣痛更會(huì)長期存在，但這也是我國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)的涅槃重生的必經(jīng)之路。

文／方濤之