前言：化學反應中的不溶性固體物質，由于分散在反應液中的固體顆粒積聚，導致最終堵塞，給連續(xù)流工藝帶來了額外的挑戰(zhàn)。固體在連續(xù)流反應器中堵塞主要以三種方式呈現：橋接、沉降和結垢。

當固體顆粒與液相分離后聚集在通道內壁時，就會發(fā)生橋接，并導致迅速堵塞，考慮顆粒大小和管道直徑之間的關系有助于減輕固體橋接導致的堵塞，另外超聲的引入也有助于解決該問題。

反應體系粘度、固體顆粒的密度以及流速是影響固體沉降的主要因素。沉降速度低的顆粒密度較小，或密度相似，在流動中比沉降速度高的顆粒更容易被容忍。另外有效的混合可以促進固體懸浮液的形成，有助于降低因沉降而發(fā)生堵塞的可能性。

結垢是固體在管道內壁積聚，隨著運行時間的推移而加重，確定結垢可能的原因，包括產品沉淀、雜質形成、不溶性起始原料等，對于緩解結垢導致的堵塞至關重要。

如何處理反應中的固體是現代流動化學面臨的最大挑戰(zhàn)之一，本文作者分享反應器中固體堵塞的主要原因，并提供了解決連續(xù)流工藝中固體堵塞的一些策略方法。

反應組分的溶解度考察

首先可以通過釜式反應現象觀察并確定固體是如何形成的：(a)由于最終產物、副產物或中間體的沉淀；(b)由于一種或多種原料在反應溶劑中的溶解度差；(c)部分或全部試劑混合時可能形成固體。

1. 降低反應濃度

降低反應濃度是解決連續(xù)體系中存在固體的常用方法。阿斯利康研究人員在連續(xù)制備化合物AZD6906的過程中遇到了堵塞問題，作者通過在線制備LDA并連續(xù)用于下一步反應，運行過程中LDA很容易在單向閥中析出固體導致堵塞，連續(xù)運行過程中可以通過壓力趨勢明顯觀察到壓力累積現象。作者首先通過提高反應器溫度和引入溶劑清洗方案有一定的效果，最終考察確定將LDA濃度控制在1.25 M時可以很好的解決該問題。

圖1.1. 在線制備LDA和連續(xù)酰化反應

2. 原料預混合

Ley團隊報道了一種采用連續(xù)方法獲得丁烷-2,3-雙縮醛（BDA）保護化合物的合成策略。以D -甘露醇5為原料，在原甲酸三甲酯和樟腦磺酸（CSA）的存在下，與2,3-丁二酮6在甲醇中反應制備了BDA保護的D -甘露醇產品4。

通過釜式反應現象可以觀察到，D -甘露醇5開始是不溶的，而是在反應過程中逐漸溶解。作者通過將D -甘露醇5與原甲酸三甲酯和CSA在甲醇中預混可制得完全均勻的進料溶液，并且得到很好的反應效果。

圖1.2. D -甘露醇的BDA保護

1. 選擇合適的反應溶劑

調整反應溶劑以確保溶液完全均勻并防止堵塞是解決固體體系的常用策略，而且并不是僅僅為了提高反應組分的溶解度而調整溶劑，除了考慮下游工序和后處理方案（如溶劑交換）外，還可能出于其他原因需要調整反應溶劑，例如反應活性、產率、選擇性等。

2. 使用混合溶劑

防止固體顆粒在反應器下游積聚的一種方法是引入一種適當的溶劑，這種溶劑可以作為“輔助溶劑”，并確保所有反應組分在通過諸如背壓調節(jié)器（BPR）之類的配件之前完全溶解。

Snead和Jamison在Friedel - Crafts酰基化反應中使用酸性淬火來緩解反應器堵塞。

圖1.4. 連續(xù)傅克酰基化反應過程使用鹽酸淬滅

5. 選擇合適的反應溫度

提高溫度也是很好的解決固體的一種方法。如果是固體原料，則可以通過高溫進料的方式，如果在混合過程中產生固體，則可以嘗試提高混合溫度，如果是隨著反應的進行而形成固體，可以嘗試提高反應器溫度（反應允許條件下），或者多個反應器實現梯度升溫，以幫助顆粒的溶解，并防止發(fā)生堵塞。需要注意的是，隨著溫度的升高，反應速度會明顯的提高，可以縮短反應停留時間，同時需要關注副反應的情況。

圖1.5. 超聲波應用于KMNO₄連續(xù)氧化的流程圖

結語：連續(xù)工藝盡管已經成為主流方式，但必須認識到在某些情形下，對于固體形成的化學反應，有時候間歇法或許是更適宜的途徑。另外，某些因素決定了可用于管控涉及固體的特定流動過程的可行策略，我們可以在開發(fā)之初就做好充足的考慮：

? 能否改變反應條件以得到均相體系？ 

? 能否從釜式工藝中獲取更多的工藝參數信息？比如確定固體產生的原因以及性質、可選擇溶劑中溶解度數據、反應溫度對固體的影響等。

? 是否可以采用模塊化設置來實現連續(xù)流程？將模塊化引入連續(xù)流系統(tǒng)尤其適用于固體成型化學品，因為它提供了更大的靈活性，提供了交換單個組件的選擇。

? 是否有可能出現意想不到的固體形成？在線過程分析技術（PAT）可以在涉及固體的流動過程中提供更多的過程控制。如果在流體階段的發(fā)展過程中未觀察到固體，那么進行長時間的運行至關重要，以排除在更長時間段內發(fā)生堵塞的可能性。例如，使用壓力傳感器可以檢測連續(xù)流動過程中由于意外固體積聚而引起的堵塞事件。

下面是作者提供如何解決連續(xù)流工藝中固體問題的思維導圖，可供參考：

分享原文：https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00407

附件原文：Continuous Flow Chemistry with Solids_ A Review.pdf

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企業(yè)介紹：

安微?連續(xù)流技術是一家專注于微反應器和流動化學應用技術開發(fā)的高新技術企業(yè)。可為醫(yī)藥和精細化工領域的企業(yè)提供微反應連續(xù)流工藝開發(fā)到工業(yè)化裝置制造的“一站式”“交鑰匙”服務。主要服務于國內外的醫(yī)藥與精細化工企業(yè)的研發(fā)和生產項目，幫助開發(fā)和改善工藝，實現更安全，更環(huán)保，更高效的工業(yè)化生產，在連續(xù)化工藝開發(fā)與工業(yè)化中具有足夠的經驗。